Новые пути для лечения спинальной мышечной атрофии

Группа исследователей из лаборатории Cold Spring Harbor (CSHL) пролила свет на патологии спинальной мышечной атрофии (СМА) — редкого, но опасного заболевания, которое вызывает мышечную слабость и паралич и является главной генетической причиной смертности у младенцев. Новые идеи могут оказаться полезными для ученых, которые в настоящее время работают над тем, чтобы определить оптимальные стратегии лечения пациентов с этим заболеванием.

СМА является болезнью двигательных нейронов. Она ведет к вырождению нервов, которые контролируют мышцы и сознательное движение. Этим нейронам необходим белок, известный как белок «жизнеспособности двигательных нейронов» (SMN). Как правило, все клетки содержат два варианта белка, называемые SMN1 и SMN2. У здоровых пациентов клетки богаты SMN1, а SMN2 находится в ограниченном количестве и имеет неустойчивую форму.

spi-dist

У пациентов, страдающих СМА, клетки не могут генерировать белок SMN1. Таким образом, они вынуждены полагаться на небольшое количество белка SMN2.

Профессор Adrian Krainer из CSHL, в сотрудничестве с Isis Pharmaceuticals разработал препарат, который позволяет правильно «редактировать» ген SMN2, тем самым значительно увеличивая количество функционального белка в нейронах. Препарат, известный как антисмысловой олигонуклеотид (ASO), подавал большие надежды в доклинических испытаниях на лабораторных мышах с СМА. В настоящее время клинические испытания на больных СМА находятся в 3 фазе.

Препарат доставляется непосредственно в спинномозговую жидкость младенцев и детей с СМА. «Мы считали, что область существования SMN находится в центральной нервной системе (ЦНС), а не в периферических тканях, таких как конечности или печень. Поэтому большинство наших усилий были направлены на повышение уровня SMN в ЦНС», объясняет Krainer. «Но за последние годы было найдено доказательство, которое бросает вызов нашим предположениям о патологии заболевания, и у нас появился вопрос: нужно ли увеличивать уровень SMN в ЦНС или периферических тканях, или в двух местах одновременно?»

В Genes & Development сообщалось, что исследователи разработали метод восстановления выработки SMN в периферических тканях, что позволяет им определить роль препарата как внутри, так и за пределами ЦНС. Команда лечила лабораторных мышей с помощью хорошо зарекомендовавшего себя ASO вводя его подкожно. В соответствии с предыдущими результатами препарат повышал уровень SMN как в ЦНС, так и периферических тканях. У новорожденных мышей препарат, вводившийся в периферию, мог достигать ЦНС. Благодаря этой процедуре животные вылечились.

Затем ученые вводили «приманку» олигонуклеотид в ЦНС, а также делали подкожную инъекцию ASO в зону СМА. «Наша приманка должна была инактивировать препарат в ЦНС», объясняет Krainer. «SMN2 по-прежнему производился в периферических тканях, но не было никакого его увеличения в ЦНС». Но результаты были поразительными и непредвиденными. «Мы были поражены, обнаружив, что у нашего фигуранта не было зафиксировано абсолютно никакого влияния на двигательные нейроны и их восстановление. В отличие от наших первоначальных предположений, увеличение уровня SMN в ЦНС не является существенным для того, чтобы спасти лабораторных мышей, больных СМА».

Эта работа может помочь разработать оптимальные стратегии лечения СМА. «Существует возможность того, что, изменение способа ввода препарата может привести к лучшим результатам. Наши наблюдения за уникальными отличительными особенностями лабораторных мышей помогут нам понять основные механизмы работы этого белка, и это очень важно», сказал Krainer.